公元前63年，罗马再派兵攻打塞琉古帝国，塞琉古帝国终于不敌罗马的强势进攻败下阵来。自此世间再无塞琉古帝国，这个国家正式灭亡。实际上，在正式的灭亡之战发生之前，塞琉古帝国便已经承受了古罗马的多次进攻。彼时的古罗马马正属于强势时期，而塞琉古帝国由于未能提升自身实力，军事实力上更是比古罗马相差很多，因此不得已败下阵来。
在多个国家迅速崛起的时代，要想使国家自身实力得到更快的发展，最直接，也是受欢迎的方式就是进行对外扩张。塞琉古帝国曾经凭借着对外扩张获得了很多的疆域和领土，但是可惜的是其在对外扩张的过程中也树敌无数。由于在对外扩张的同时没能发展好内部的经济，导致塞琉古帝国的军事实力远远不如它持续膨胀的野心，以至于在国家存续的后期，塞琉古帝国一直在被攻击。
前192年到前168年，塞琉古帝国在陆地和海上都与多个国家持续发生战争，其内部分裂更是严重。曾属于赛琉古帝国的多个地区宣布纷纷独立，其势力已经大不如前。到公元前83年，塞琉古帝国的内战已经持续了很长的时间，彼时的它正面临着内忧外患的窘境。
由于内部分裂，导致塞琉古帝国没有办法统一国内势力对抗外部侵略。那时的帕提亚帝国和罗马都盯上了塞琉古帝国这块肥肉，由于长期的战争耗费了国家大量的财政以及人力和物力，塞琉古帝国早已不堪战争重负。再加上当时的罗马凭借着对外扩张已经统治了其附近的许多地区，格局就此发生变化。
罗马已经成为了多个国家所属的希腊世界当中独一无二的主宰者，塞琉古帝国在这场竞争中正式宣告失败。公元前69年，罗马开始了对塞琉古帝国的大规模的侵略，战争持续了六年之久，公元前63年，塞琉古帝国正式灭亡。罗马成了新的霸主，可惜罗马并不吸取前车之鉴，罗马最残暴的君主尼禄在丧失民心之后导致罗马被灭。
